Vyrůstala obklopená uměním, ale její cesta začala u tance. Z baletních sálů se přes modeling dostala až před kameru. Dnes má za sebou role, které potvrdily její talent i všestrannost.
Margaret vyrůstala v rodině, kde bylo herectví i umění všude kolem. Její matka, Andie MacDowell, je známá hollywoodská herečka a otec, Paul Qualley, pracoval jako model. I její sestra Rainey Qualley se věnuje herectví a hudbě, takže prostředí filmového průmyslu pro ni nebylo ničím novým.
Než se objevila na plátně, věnovala se tanci. Studovala na North Carolina School of the Arts, kde trénovala klasický tanec a připravovala se na profesionální kariéru. Měla dokonce nabídku připojit se k tanečnímu souboru North Carolina Dance Theatre, ale rozhodla se jinak.
Začala s modelingem a debutovala na přehlídce Alberta Ferretti. Spolupracovala také s módními domy jako Valentino nebo Chanel, s nímž zůstává spojená dodnes. Margaret je dlouholetou ambasadorkou Chanelu a pravidelně se objevuje v kampaních značky.
První filmovou roli získala ve snímku Palo Alto režisérky Gii Coppoly. Krátce poté se objevila v seriálu The Leftovers, který ji dostal do širšího povědomí.
Velký zlom přišel s Tarantinovým Once Upon a Time in Hollywood, kde si zahrála po boku Leonarda DiCapria a Brada Pitta.
V roce 2021 zazářila v minisérii Maid, kde si zahrála po boku své skutečné matky, Andie MacDowell. Kritici označili jejich společné scény za jedny z nejautentičtějších televizních momentů roku a Qualley si za roli vysloužila nominaci na několik prestižních cen.
Od té doby její jméno jen sílí. Objevila se v oceňovaném The Substance nebo ve filmu Kinds of Kindness.
V minulosti byla Margaret spojována se Shia LaBeoufem a Petem Davidsonem. Od roku 2023 je ale vdaná za hudebního producenta Jacka Antonoffa, který stojí za alby Taylor Swift, Sabriny Carpenter, The 1975 nebo Lany Del Rey. Právě Del Rey o jejich vztahu napsala píseň Margaret, která se objevila na jejím albu Did You Know That There’s a Tunnel Under Ocean Blvd.